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Die
HAMP-Domäne (rot) kann durch Rotation der vier Helices ihre
Konformation ändern. Die Bewegung der Helices erinnert an die
Rotation von vier Zahnrädern in einem Getriebe, da die
Seitenketten im Inneren ineinander greifen. Die HAMP-Domäne ist
ein Teil der modular aufgebauten Rezeptorproteine, die in
Zellmembranen von Bakterien vorkommen (die einzelnen Module sind
in grün, grau, rot und blau dargestellt). In der Abbildung ist ein
Rezeptor für die Chemotaxis gezeigt, der das Bewegungsverhalten
der Bakterien beeinflusst (oben rechts).
Bild:
Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie, Tübingen |
Bakterien haben eine Vielzahl sensorischer
Systeme entwickelt, um ihre Umwelt wahrzunehmen und darauf zu
reagieren. Oft spüren sie damit günstigere, zum Beispiel
nährstoffreichere, Umgebungen auf und bewegen sich aktiv darauf zu.
Das gezielte Wandern entlang eines chemischen Konzentrationsgradienten
bezeichnet man als Chemotaxis. Dabei löst ein Reiz der Umgebung eine
vorprogrammierte Verhaltensweise aus. Wie kann man sich Chemotaxis als
Reaktion auf einen solchen chemischen Stimulus vorstellen?
Normalerweise zeigen Bakterien ein Bewegungsverhalten, das aus
Schwimm- und Taumelbewegungen besteht und die Zelle um ihren
momentanen Aufenthaltsort herum torkeln lässt. Gerät die
Bakterienzelle in einen Konzentrationsgradienten eines attraktiven
Stoffes (z.B. Zucker) und ist in dessen Richtung ausgerichtet, so wird
ein Schalter in der Zelle umgelegt: Um dem Gradienten folgen zu
können, wird die Schwimmbewegung zeitlich verlängert. Besteht der
Gradient weiter, so folgt nach einer kurzen Neuorientierung eine
erneute, verlängerte Schwimmbewegung.
Die entsprechenden Schalter befinden sich in der Zellmembran
hauptsächlich an den Zellpolen. Dabei handelt es sich um Proteine, die
einen in den Außenraum ragenden extrazellulären Teil besitzen, mit dem
sie äußere Reize aufnehmen, und einen intrazellulären Teil, der das
Signal für die Bewegungsänderung in die Zelle weiterleitet. Diese
Rezeptoren bestehen aus verschiedenen Modulen, sodass viele externe
Stimuli mit einer Vielzahl von internen Antwortmöglichkeiten
kombiniert werden können.
Die Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie
in Tübingen wollten nun genau wissen, wie Informationen von Außen ins
Zellinnere gelangen. Im Fall der Chemotaxis führt die Bindung eines
Signalmoleküls an den extrazellulären Teil eines Rezeptors zur
Auslösung einer ganzen intrazellulären Reaktionskaskade. An ihrem Ende
steht die Phosphorylierung bestimmter Proteine, die den
Bewegungsapparat des Bakteriums beeinflussen.
Da der Rezeptor keinen Transport von Signalmolekülen in die Zelle
vermittelt, kann das Signal nur auf mechanischem Wege weitergegeben
werden, das heißt, es muss zu einer Konformationsänderung im Rezeptor
kommen - das wäre die einzig denkbare Möglichkeit der
Informationsübertragung von Außen nach Innen. Verschiedene
Konformationsänderungen wurden bereits für solche Rezeptoren
diskutiert. Aber die Wissenschaftler tappten weitgehend im Dunkeln, da
die molekulare Struktur des Moduls unbekannt war, das den
extrazellulären mit dem intrazellulären Teil verbindet. Dieses Modul
wird HAMP-Domäne genannt.
Andrei Lupas und seine Mitarbeiter konnten nun die Struktur einer
HAMP-Domäne mittels NMR-Spektroskopie aufklären. Sie wählten dafür
eine HAMP-Domäne aus dem Archaebakterium Archaeoglobus fulgidus, das
in heißen Quellen von etwa 100°C lebt. Der Vorteil: Das Protein dieses
hyperthermophilen Organismus war bei Raumtemperatur starr und daher
für NMR-Untersuchungen geeignet. Bisherige Strukturuntersuchungen
waren wohl daran gescheitert, dass die HAMP-Domäne unter
Untersuchungsbedingungen rasch zwischen zwei Schalterpositionen hin
und her wechselte.
Die Strukturuntersuchungen offenbarten, dass es sich bei der
HAMP-Domäne um ein Bündel aus zwei mal zwei parallelen alpha-Helices
handelt. Dabei entdeckten die Wissenschaftler eine völlig neuartige,
geometrische Anordnung der Seitenketten im Inneren der Helixbündel.
Interessanterweise konnte diese Seitenkettengeometrie in
Computermodellen durch zahnradartige Drehung der einzelnen Helices in
die allgemein bekannte Geometrie überführt werden.
"Wir haben nun vermutet, dass beide Geometrien, das heißt beide
Konformationen, je einen Signalzustand repräsentieren und die
zahnradartige Helixrotation die gesuchte, mechanische
Konformationsänderung zur Signalübertragung darstellt", erklärt
Michael Hulko. Durch gezielte Mutationen einzelner Aminosäurereste und
mit Unterstützung von Wissenschaftlern aus der Arbeitsgruppe von
Joachim Schultz von der Universität Tübingen konnten die Forscher dann
zeigen, dass sich die HAMP-Domäne tatsächlich in einen anderen
Signalzustand versetzen lässt, wenn man versucht, die herkömmliche
Konformation gegenüber der neuartigen zu stabilisieren.
Noch fehlt die Strukturaufklärung der zweiten Schalterstellung, auf
deren Existenz alle bisherigen Hinweise deuten. Auch möchten die
Wissenschaftler gerne wissen, durch welche Eigenschaften die einzelnen
Schalterstellungen stabilisiert werden und wie sich die Leichtigkeit
des Umschaltens modulieren lässt. Dieser in Bakterien gefundene
Zahnradmechanismus könnte - so ihre Spekulation - auch eine
universelle Bedeutung haben.
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