Mittel und Gegenmittel im selben Molekül: Neuer
Blutgerinnungshemmer lässt sich durch Bestrahlung abschalten.
Bei gravierenden Nebenwirkungen oder Überdosierung
eines Medikaments kann es lebenswichtig sein, ein rasch wirkendes
Gegenmittel parat zu haben. Ganz besonders gilt das für
gerinnungshemmende Medikamente, die zur Prophylaxe und Therapie von
Thrombosen und Embolien, zur Behandlung des Herzinfarkts und in
höheren Dosierungen während der Dialyse und bei Herz-Operationen mit
Herz-Lungen-Maschine, eingesetzt werden. Überdosierungen können zu
lebensbedrohlichen Blutungen führen.
Unfraktioniertes Heparin ist bisher der einzige Gerinnungshemmer, für
den ein spezifisches Gegenmittel existiert. Bei Patienten mit erhöhtem
Blutungsrisiko und bei Anwendungen, die eine schnelle Aufhebung der
gerinnungshemmenden Wirkung erfordern, muss daher weiterhin auf diesen
Klassiker zurückgegriffen werden, obwohl eine Reihe neu entwickelter
Gerinnungshemmer vom sonstigen Wirkprofil her günstiger wären.
Ein Bonner Forscherteam um Alexander Heckel, Günter
Mayer und Bernd Pötzsch hat nun einen Gerinnungshemmer entwickelt, der
sein Gegenmittel bereits selber mitbringt. Bestrahlung mit UV-Licht
aktiviert den als Gegenmittel wirkenden Molekülteil, der die
blutgerinnungshemmende Wirkung der Substanz praktisch sofort aufhebt.
Die Grundlage des neuen Wirkstoffs ist ein Aptamer,
das an Thrombin bindet und dieses Schlüsselprotein der Blutgerinnung
blockiert. Aptamere sind kurze Nukleinsäure(DNA)-Einzelstränge, die
ähnlich stark und spezifisch wie Antikörper an ein anderes Molekül, in
diesem Fall Thrombin, binden können. Das Aptamer faltet dabei in eine
dreidimensionale Struktur, die perfekt zur Struktur des Zielmoleküls
passt. An die Thrombin-bindende Aptamerdomäne knüpften die
Wissenschaftler aber noch einen weiteren kurzen DNA-Strang, der später
als Gegenmittel wirken kann - sobald eine Art "Startautomatik"
betätigt wird. Solange das Gegenmittel nicht aktiviert wurde, ist der
neue Wirkstoff ein hochwirksamer Blutgerinnungshemmer.
Soll die gerinnungshemmende Wirkung des Aptamers
aufgehoben werden, muss der Wirkstoff mit UV-Licht bestrahlt und so
die Startautomatik in Gang gesetzt werden. Der kurze
Gegenmittel-DNA-Strang ist komplementär (das "Gegenstück") zu einem
Teilbereich des Thrombin-bindenden Aptamer-Strangs - bis auf ein
spezielles, leicht verändertes Nucleotid, das wie ein Fehler in der
Sequenz wirkt. Zueinander komplementäre DNA-Stückchen haben die
Neigung, sich zu einem Doppelstrang aneinander zu heften, doch das
veränderte Nucleotid verhindert dies zunächst. Das UV-Licht spaltet
nun einen Molekülteil des veränderten Nucleotids ab und macht es
wieder zu einem ganz gewöhnlichen. Der Sequenz-Fehler ist damit
behoben, das Gegenstück lagert sich fest an den Aptamer-Strang an und
zwingt den Wirkstoff in eine Haarnadel-artige Form. Die vorherige
dreidimensionale Struktur des Aptamers wird aufgehoben - und damit
seine Bindung an Thrombin, ergo auch die gerinnungshemmende Wirkung.
Quellen und weitere Informationen:
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Publiziert am 04.10.2006
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Alexander Heckel, Dr., Maximilian C. R. Buff, Dipl.-Chem.,
Marie-Sophie L. Raddatz, Dipl.-Chem., Jens Müller, Dr., Bernd
Pötzsch, Prof. Dr., Günter Mayer, Dr. -
Ein Antikoagulans mit photoaktivierbarer Antidotaktivität
- Angewandte Chemie2006, 118, 6900–6902; doi:
10.1002/ange.200602346 / Angewandte Chemie: Presseinfo 38/2006
