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Die neue strukturelle
Klassifizierung von Naturstoffen SCONP (Structural Classification
Of Natural Products).
Bild: Max-Planck-Institut für
molekulare Physiologie
Synergistische Anwendung der
Strukturellen Klassifizierung SCONP und PSSC im Rahmen der
Entwicklung von Inhibitoren für 11bHSD1. Ausgehend vom komplexen
Naturstoff Glycyrrhetinsäure (1) wurde auf der Grundlage einer
SCONP-Analyse sowie von PSSC als zweitem, unabhängigem Kriterium
das Octahydronaphthalin-Grundgerüst, das auch im Naturstoff
Dysidiolid (2) vorkommt, als biologisch relevanter Startpunkt für
die Entwicklung einer fokussierten Verbindungsbibliothek
ausgewählt. In dieser Bibliothek wurden 30 verschiedene
11bHSD1-Inhibitoren identifiziert. Darunter stellte sich
Verbindung 3 als einer der potentesten und selektivsten Hemmstoffe
heraus, für den sich zudem eine Wirksamkeit in biologischen Zellen
nachweisen ließ.
Bild: Max-Planck-Institut für
molekulare Physiologie
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Mit Hilfe dieses Ordnungsprinzips ist es den
Forschern gelungen, eine neuartige Strukturklasse von Hemmstoffen für
die 11b-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11bHSD1) zu entwickeln.
Eine Hemmung dieses Enzyms gilt als viel versprechender Ansatz für die
Behandlung der Fettsucht (Adipositas), des metabolischen Syndroms, der
Typ-2-Diabetes sowie der kognitiven Dysfunktion (PNAS, Early Edition,
21. November 2005).
Die Wissenschaftler um Professor Herbert Waldmann interessieren sich
für biologisch relevante Startpunkte, um arzneistoffähnliche Moleküle
aufzuspüren, die krankheitsrelevante Proteine in ihrer Funktion
beeinflussen können. Naturstoffe sind aufgrund ihrer biologischen
Erprobung als Ausgangspunkt für die Wirkstoffsuche besonders gut
geeignet, denn sie werden in einem Organismus zu einem ganz bestimmten
biologischen Zweck produziert. So dienen Naturstoffe der chemischen
Abwehr oder der Signalübertragung.
Naturstoffe werden durch bestimmte Enzyme synthetisiert und wurden im
Lauf der Evolution für ihre jeweilige Funktion optimiert, die meist
über eine Interaktion mit verschiedenen Proteinen vermittelt wird. Die
chemischen Strukturen von Naturstoffen sind daher von vorn herein
"privilegierte" Motive, die den von der Natur genutzten Teil des
"chemischen Raums" für kleine organische Moleküle abstecken. Die
Gesamtheit aller denkbaren chemischen Strukturen kann man sich als
unendlichen Strukturraum vorstellen, ganz ähnlich wie das Weltall,
wobei im Strukturraum einzelne chemische Moleküle die "Sterne" und
Gruppen von Molekülen die "Galaxien" darstellen.
Die Gerüststrukturen von Naturstoffen haben die Dortmunder Forscher
zusammen mit ihren Kooperationspartnern von der Firma Novartis nun
untersucht und hierarchisch nach Gerüstgröße und damit ihrer
Komplexität in einem Baumdiagramm klassifiziert (s. Abb. 1). Dazu
erstellten die Wissenschaftler strukturbasierte Genealogien der
Naturstoffgrundgerüste und brachten diese zueinander in Korrelation .
Auf diese Weise wurde jedes Naturstoff-Grundgerüst auf ein
Ein-Ringgerüst als Grundeinheit zurückgeführt.
Entstanden ist eine Art "phylogenetischer Baum", in dem die chemischen
Grundgerüste nach ihrer strukturellen Verwandtschaft und der Anzahl
der Ringe im Gerüst geordnet sind. Jeder Knoten in diesem Baumdiagramm
steht für eine bestimmte Grundgerüststruktur, von der aus weitere
Verzweigungen zu abgeleiteten, komplexeren Gerüststrukturen führen
können. Diese Grundgerüst-basierte strukturelle Klassifizierung von
Naturstoffen wurde an jedem Knoten mit dem biologischen
Quellorganismus und dem biologischen Effekt, soweit bekannt,
annotiert. Damit haben die Forscher zum ersten Mal ein
strukturbasiertes Ordnungsprinzip für Naturstoffe (‚Structural
Classification Of Natural Products’, SCONP) entwickelt, das als
Navigator durch den Strukturraum aller Naturstoffe dienen kann.
Das haben die Forscher selbst unter Beweis gestellt: Unter Anwendung
von SCONP in Verbindung mit PSSC als zweitem Kriterium, einem Konzept,
mit dem man Proteine aufgrund von strukturellen Ähnlichkeiten
gruppieren kann, konnten sie aus dem komplexen Naturstoff und
unselektiv auf das Enzym 11bHSD- wirkenden Hemmstoff Glycyrrhetinsäure
(1, s. Abb. 2) strukturell vereinfachte, aber wirksame und
hochselektive Inhibitoren für dieses Enzym entwickeln.
Dazu wurde das Grundgerüst der Glycyrrhetinsäure 1 zunächst
strukturell in den SCONP-Baum eingeordnet. Anschließend führte ein
wurzelwärts, also in Richtung einfacherer Grundgerüste gerichtetes
"Schwinghangeln" im SCONP-Baum zu einer Gruppe von Zwei-, Drei-, und
Vierring-Grundgerüsten, die in Naturstoffen am häufigsten vertreten
sind. Diese Erkenntnis ergab sich aus der statistischen Analyse der
Häufigkeiten der jeweiligen Naturstoffgrundgerüste. Aus dieser
Untermenge der Naturstoffgrundgerüste wählten die Forscher unter
Einbeziehung von PSSC als zweitem, unabhängigem Kriterium das
Octahydronaphthalin-Grundgerüst aus, das auch im Dysidiolid (2, s.
Abb. 2) zu finden ist.
Anschließend wurde eine Kollektion von 162 Verbindungen mit
Octahydronaphthalin-Grundgerüst biochemisch darauf untersucht, ob das
Enzym 11bHSD1 gehemmt wird. Insgesamt ließen sich auf diese Weise in
der Verbindungsbibliothek 30 unterschiedliche Hemmstoffe
identifizieren. Vier Inhibitoren hemmten das Enzym im nanomolaren
Bereich. Bei der aktivsten und selektivsten Substanz (3, s. Abb. 2)
konnte zudem die zelluläre Aktivität dieser neuen
Hemmstoff-Strukturklasse nachgewiesen werden.
Als nächstes planen die Forscher, das Klassifizierungskonzept noch zu
verfeinern und weitere Nachweise zu liefern, wie man dieses Konzept
für die gezielte Entwicklung von neuen molekularen Werkzeugen bzw.
Wirkstoffen einsetzen kann.
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