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Die Synthese von Fettsäuren ist eine zentrale
Aufgabe aller Zellen und wird seit mehreren Jahrzehnten intensiv
untersucht. Fettsäuren sind an einer Vielzahl biologischer Prozesse
beteiligt. So dienen sie unter anderem als Energiespeichersubstanzen
und als zelluläre Botenstoffe. Die einzelnen Schritte der
Fettsäure-Biosynthese wurden bisher zumeist an isolierten bakteriellen
Enzymen untersucht. In höheren Organismen - mit Ausnahme der Pflanzen
- führen jedoch molekulare Fabriken, die alle benötigten
Enzymaktivitäten in einem Komplex vereinen, die Fettsäure-Synthese
aus.
Komplexe Architektur der Fettsäure-Synthasen
Die in der aktuellen Ausgabe von "Science" (siehe
unten) veröffentlichten Arbeiten der Forschungsgruppe von
ETH-Professor Nenad Ban zeigen, dass die Fettsäure-Synthasen in Pilzen
und Säugetieren bemerkenswert verschieden aufgebaut sind. Obwohl beide
Systeme die gleiche Aufgabe erfüllen, ermöglichen ganz verschiedene
Architekturen den Transport der Zwischenprodukte von einer enzymatisch
aktiven Stelle zur nächsten. Während die Pilz-Variante die Form eines
Fasses besitzt, das durch eine mittlere Ebene in zwei Reaktionskammern
aufgeteilt wird, ist das Säuger-Enzym x-förmig und aus zwei seitlichen
Reaktionsräumen aufgebaut. Zur erfolgreichen kristallographischen
Strukturaufklärung und zur Datensammlung an der Synchrotron
Lichtquelle Schweiz (SLS) des Paul Scherrer Instituts (PSI) in
Villigen mussten zahlreiche technische Schwierigkeiten überwunden
wurde. So hätten die verwendeten Kristalle wegen Ihrer geringen Grösse
noch vor wenigen Jahren als unbrauchbar gegolten.
Ansatzpunkte für Medikamentenentwicklung
Das Verständnis dieser molekularen Fabriken und
ihrer Funktionsweise in der Zelle ist von mehr als nur grundlegendem
wissenschaftlichen Interesse. Die Fettsäure-Synthasen sind auch
wichtige Ansatzpunkte der Medikamentenentwicklung. Da sich das
Pilz-Enzym grundsätzlich von seinem menschlichen Pendant
unterscheidet, haben spezifische Hemmstoffe Potenzial als selektive
Anti-Pilzmittel. Im Falle des Säuger-Enzyms wurde bereits gezeigt,
dass Hemmstoffe der menschlichen Fettsäure-Synthase gegen Übergewicht
eingesetzt werden können. Damit sind solche Substanzen auch zur
Bekämpfung von Erkrankungen geeignet, die durch Übergewicht begünstigt
werden, wie Formen von Diabetes oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Da
aggressive Krebszellen häufig einen besonders hohen
Fettsäure-Synthase-Spiegel benötigen, dient dessen Bestimmung der
Prognose des Krankheitsverlaufes. Die Hemmung der Fettsäure-Synthase
kann das Krebswachstum blockieren und bietet einen neuen Ansatzpunkt
für die Tumortherapie. Das jetzt erlangte Verständnis über die
Architektur der Fettsäure-Synthase und darauf aufbauende Arbeiten
eröffnen die Möglichkeit einer gezielteren Entwicklung neuer
Hemmstoffe.
Megasynthasen sind Produzenten bedeutender
Medikamente
Dank der neuen Erkenntnisse sind die
Fettsäure-Synthasen die bislang bestuntersuchten Mitglieder einer
Familie von zellulären Fabriken, den so genannten Megasynthasen. Diese
sind für die Produktion vieler klinisch bedeutsamer Medikamente wie
Antibiotika und Immunsuppressiva durch Mikroorganismen verantwortlich.
Die Übertragung der neu gewonnen Erkenntnisse und die Anwendung der
zur Strukturaufklärung der Fettsäure-Synthasen entwickelten Methoden
auf weitere Megasynthasen werden nun dazu dienen, ein umfassendes
Verständnis der Struktur und Funktion dieser für unsere Gesundheit so
bedeutenden Klasse von molekularen Fabriken zu gewinnen. |
