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Prionenerkrankungen (Transmissible spongiforme
Enzephalopathien, TSE) bilden eine biologisch einzigartige Gruppe
übertragbarer Krankheiten, die sich schädlich auf das Gehirn
auswirken. Prionen verursachen an Tieren unter anderem "Scrapie" (bei
Schafen und Ziegen) und BSE (Rinderwahnsinn) an Rindern. Über
infiziertes Futter können jedoch auch andere Tiere an analogen
Beschwerden leiden; besonders hervorzuheben sind dabei die
TSE-Erkrankungen an Hirschen und Elchen, aber auch an Hauskatzen.
Schon frühzeitig erkannt
TSE-Erkrankungen für Menschen wurden schon
frühzeitig beschrieben. Symptome zeigen sich in Form von geistigen
Veränderungen, Koordinationsstörungen und fortschreitender Demenz.
Prominentestes Beispiel sind die durch Kannibalismus übertragbare
Kuru-Erkrankung sowie die seit 1996 erstmals beobachtete neue Variante
der schon seit 1920 bekannten - damals nur sporadisch auftretenden -
Creutzfeld-Jacob-Erkrankung (vCJD). Charakteristisch für die neue
Variante ist das Auftreten zahlreicher amyloider Plaques -
Eiweißablagerungen zwischen den Nervenzellen. Die steigende Sorge um
das endgültige Ausmaß des vCJD-Ausbruchs macht die Suche nach
effektiven, präventiven und therapeutischen Behandlungsmöglichkeiten
zunehmend bedeutsam.
Nach heutigem Wissensstand werden Prionen als
proteinhaltige infektiöse Teilchen definiert. Für die pathogene - also
krankheitserregende - Wirkung des Prionproteins wird die Anreicherung
einer anormal gefalteten Isoform des Prionproteins verantwortlich
gemacht. Sie ist unter physiologischen Bedingungen unlöslich, bildet
aggregierte Systeme und ist in einem hohen Maße gegen Abbaureaktionen
resistent.
Strategien gegen TSE
Aus dem Wissen über mögliche Wege der
Konformationsänderung (Anordnung der Molekühle im Protein) können
verschiedene Strategien gegen TSE entwickelt werden.
Ein möglicher Ansatzpunkt erschien dem Team um Csuk
darin, Inhibitoren der Polymerisationsreaktion zu entwickeln. "Es
erscheint essenziell, Verbindungen zu entwickeln, die neben der
Verhinderung einer weiteren Anlagerung auch eine Wiederauflösung
bereits gebildeter Protein-Fibrillen verursachen", verdeutlicht der
Chemie-Professor.
Auf Basis in der Literatur beschriebener
erfolgreicher Experimente mit Quinacrin, einem Arzneimittel zur
Malaria-Bekämpfung, beschlossen die Forscher, die Stoffklasse der
Bisacridine der in Abb. 1 angegebenen Struktur zu synthetisieren und
entsprechend zu erproben.
Abb. 1: Synthese der
Zielverbindungen [Abb.: Prof. Dr. René Csuk]
Untersuchungen der Verbindungen mittels eines an
Prionenprotein durchgeführten FACS-Verfahrens ergaben für einige der
synthetisierten Verbindungen hohe, also wirkungsvolle Aktivitäten
(Abb. 2). Mit der Anwendung dieses Verfahrens wurde die ACGT
ProGenomics AG beauftragt, ein Unternehmen, das im Jahr 2000 aus dem
Institut für Biotechnologie heraus gegründet wurde.
Abb. 2: Wirksamkeit
anti-prionen-aktiver Verbindungen [Abb.: Prof. Dr. René Csuk]
Einige dieser Verbindungen (z. B. Nr. 260 in Abb.
2) weisen in diesem Reaktionsablauf größere Aktivitäten auf als die
bisher vom US-amerikanischen Nobelpreisträger Stanley B. Prusiner
beschriebenen Leitverbindungen. Gegenwärtig wird gezielt nach
Substanzen mit noch höherer Wirksamkeit gesucht und versucht, deren
Aktivität in Zell- bzw. Tierversuchen zu bestätigen. |
