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1. Interne Kommunikation von Proteinen
429.000 Euro für das Vorhaben "Information
transmission pathways in an allosteric protein" von Professor Dr.
Wolfgang Hillen und Professor Dr. Yves Muller vom Institut für
Biologie der Universität Erlangen-Nürnberg und Professor Dr. Peter
Gmeiner vom Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie, ebenfalls
Universität Erlangen-Nürnberg:
Wie erfährt die rechte Hälfte, was die linke gerade
tut? Viele Proteine besitzen mindestens zwei räumlich voneinander
getrennte Bindestellen, an denen Substrate oder andere Moleküle
andocken können. Bei diesen "allosterischen" Proteinen wird in der
Regel die Aktivität der einen Bindestelle vom Zustand der anderen
gesteuert. Bindet also ein so genanntes Effektormolekül an der einen
Seite, wird diese Information über Änderung der räumlichen Form an die
andere Bindestelle weitergegeben. Das Resultat ist auch dort eine
Konformationsänderung, die nun eine weitere Aktivität zulässt oder
stoppen kann. Zwar hat man heute mit Kristallstrukturen bereits eine
Reihe von Proteinen mit Substraten und Effektoren dreidimensional
sichtbar machen können - doch Regeln für die Mechanik und Energetik
proteininterner Kommunikation gibt es bisher nicht.
Hier setzen die Wissenschaftler aus
Erlangen-Nürnberg mit ihrem Projekt an: Am Beispiel des Tet-Repressors
wollen sie die Informationsweitergabe analysieren und allgemein
gültige Prinzipien herausfinden. Tetrazyklin ist als Antibiotikum
bekannt, das die bakterielle Proteinsynthese hemmt. Es fungiert beim
Tet-Repressor als Effektormolekül, reguliert über Bindung an den
Repressor die Genexpression. Der Tet-Repressor ist strukturell sehr
gut untersucht und bietet sich als Modell an. Die Wissenschaftler
haben bereits Varianten des Rezeptors mit veränderter Allosterie sowie
ein Peptid isoliert, das den Rezeptor durch eine andere
Strukturänderung induziert als Tetrazyklin. Auch neuartige
Tetrazyklinderivate werden getestet, um den Kontaktketten zwischen den
Bindestellen auf die Spur zu kommen. Die Kombination von
Molekulargenetik, Synthesechemie und strukturellen Methoden erhöht die
Chancen, zu allgemein gültigen Prinzipien zu kommen.
2. Biosensoren machen Signalketten sichtbar
787.700 Euro für das Vorhaben "TGF-beta signalling
biosensors" von Dr. Marcos González-Gaintán vom Max-Planck-Institut
für molekulare Zellbiologie und Genetik in Dresden, Professor Dr.
James Smith vom Wellcome Trust/Cancer Research UK Gurdon Institute,
University of Cambridge, und Dr. Carsten Schultz, Gene Expression Unit
am Europäischen Laboratorium für Molekularbiologie in Heidelberg:
Nicht einzelne Signale, sondern komplexe
Signalkaskaden sorgen dafür, dass sich ein Embryo entwickeln kann.
Wichtige Signale geben dabei die Wachstumsfaktoren der Transforming
Growth Factor beta-Familie, kurz TGF-?. Sie werden bereits intensiv
erforscht, denn wenn ihre Signalfunktion im Zellwachstum außer
Kontrolle gerät, können Krebs und andere Krankheiten entstehen.
Während die molekularen Aspekte der Signalkette und
die konformationellen Änderungen einzelner Komponenten schon recht gut
bekannt sind, weiß man wenig über die zeitliche und räumliche Dynamik
der Prozesse. Hierfür interessiert sich das Team aus Dresden,
Heidelberg und Cambridge: Die Forscher wollen Biosensoren für
verschiedene Komponenten der Signalkette "bauen" und damit die Etappen
der Signalweiterleitung in Echtzeit verfolgen. Biosensoren sind
Messfühler, die mit biologischen Komponenten ausgestattet sind. Ihr
Einsatz macht es möglich, Protein-Protein-Wechselwirkungen in der
lebenden Zelle auch quantitativ zu bestimmen. Ziel der Forscher ist es
vor allem, TGF-Signale sowohl während der Embyonalentwicklung als auch
für bestimmte Krankheiten zu messen.
3. Energiegewinn durch räumliche Bewegungen
375.800 Euro für das Vorhaben "Substrate Control of
the active conformation of the respiratory complex I" von Professor
Dr. Thorsten Friedrich und Professor Dr. Bernhard Breit vom Institut
für Organische Chemie und Biochemie der Universität Freiburg sowie
Professorin Dr. Petra Hellwig von der Faculté de Chimie, Université
Louis Pasteur, Strasbourg:
Auch bei der Energiegewinnung von Zellen spielen
Konformationsänderungen von Molekülen und Molekülkomplexen die
entscheidende Rolle. In der Atmungskette - dem entscheidenden Prozess
im Energiestoffwechsel - wird ATP bereitgestellt, die universelle
Energiewährung, die alles antreibt. Der erste Komplex der Zellatmung
ist die NADH:Ubichinon-Oxidoreduktase, ein Enzym, das eine wichtige
Schaltstelle darstellt: Es überträgt Elektronen vom Elektronencarrier
NADH auf Ubichinon und nutzt die dabei freiwerdende Energie, um
Protonen von der Innenseite der Membran nach außen zu transportieren.
Auf diese Weise entsteht ein Membranpotenzial, das zum Aufbau des
Energieträgers ATP, aber auch für Transportvorgänge und andere
energieabhängige Vorgänge genutzt werden kann.
Der Mechanismus dieses wichtigen Enzymkomplexes am
Beginn der Atmungskette ist noch weitgehend unverstanden. Klar ist,
dass die Bindung von NADH, nicht jedoch von NADPH - der
phosphorylierten Form - große räumliche Bewegungen auslöst und das
Molekül für Ubichinon öffnet. Die Wissenschaftler aus Freiburg und
Strasbourg wollen in dem von der VolkswagenStiftung geförderten
Vorhaben untersuchen, welche Konformationsänderungen abgewandelte
NADH-Derivate zur Folge haben. Die Untersuchungen an der
NADH:Ubichinon-Oxidoreduktase sind auch für die Medizin relevant, denn
eine Fehlfunktion dieses Komplexes ist mit neurodegenerativen
Krankheiten wie dem Parkinson-Syndrom verknüpft.
4. Synthetic selectivity filters for porin-like ion channels
461.800 Euro für das Vorhaben "Synthetic
selectivity filters for porin-like ion channels" von Professor Dr.
Ulrich Koert, Professor Lars-Oliver Essen und Dr. Henning Mootz vom
Fachbereich Chemie der Universität Marburg.
5. Conformation-activity relationship of the archazolids
79.400 Euro für das Vorhaben "Conformation-activity
relationship of the archazolids: Development of a novel class of
highly potent V-ATPase inhibitors" von Dr. Dirk Menche von der
Abteilung Medizinische Chemie der Gesellschaft für Biotechnologische
Forschung in Braunschweig (GBF) und Dr. Teresa Carlomgno vom
Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie in Göttingen.
6. Elucidation of the conformational dynamics of the spliceosome
using small
molecule inhibitors
359.000 Euro für das Vorhaben "Elucidation of the
conformational dynamics of the spliceosome using small molecule
inhibitors" von Professor Dr. Reinhard Lührmann und Privatdozent Dr.
Markus Wahl von der Abteilung Zelluläre Biochemie am
Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie in Göttingen und
Professor Dr. Herbert Waldmann vom Fachbereich Chemie, Chemische
Biologie, Universität Dortmund.
7. Pleckstring domains: from allosteric
regulation of protein function towards
novel tools for monitoring intracellular reactions
398.800 Euro für die Fortsetzung des Vorhabens "Pleckstring
domains: from allosteric regulation of protein function towards novel
tools for monitoring intracellular reactions" von Dr. Carsten Schultz
und Dr. Michael Sattler, beide EMBL - Europäisches Laboratorium für
Molekularbiologie in Heidelberg, und Professor Dr. Mathias Gautel,
Cardiovascular Division der GKT School of Medicine, King's College,
London.
8. Modulation of the slow conformational
dynamics in Ras and Ras-related
proteins by drugs: development of an new type of specific
Ras-inhibitor
393.100 Euro für die Fortsetzung des Vorhabens
"Modulation of the slow conformational dynamics in Ras and Ras-related
proteins by drugs: development of an new type of specific
Ras-inhibitor" von Professor Dr. Hans-Robert Kalbitzer vom Institut
für Biophysik und physikalische Biochemie sowie Professor Dr. Burkhard
König vom Institut für Organische Chemie, beide Universität
Regensburg, und Professor Dr. Christian Herrmann von der Fakultät für
Chemie, Physikalische Chemie, Universität Bochum.
Die Förderinitiative "Zusammenspiel von molekularen
Konformationen und biologischer Funktion" wird in diesem Jahr
eingestellt. Sie hat dazu beigetragen, das Gebiet der Chemischen
Biologie in Forschung und Lehre in der deutschen wie europäischen
Forschungslandschaft zu verankern. Über die gesamte bisherige Laufzeit
wurden - einschließlich der jetzigen Vorhaben - 125 Bewilligungen
ausgesprochen, für die rund 23 Millionen Euro bereit gestellt wurden.
Mit Stichtag 15. September 2006 können die letzten Anträge eingereicht
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